Az iskolát 1920-ban alapította Maurer Bonaventura anya, az Isteni Megváltóról Nevezett Nővérek kongregációjának vezetője. A kezdetben a Váli utcai állami iskola egyik emeletén működő intézmény 1932-ban foglalhatta el a Fábián Gáspár által tervezett háromszintes neobarokk stílusú épületet, melyben azonnal meg is indult a bentlakásos leányképzés.
1948-ban az egyházi iskolákat államosították. A nővérek, habár már nem taníthattak, de az Állami Szent Margit Gimnázium épületében maradhattak, majd 1950-ben Mezőkövesdre telepítették ki őket. 1950-től Martos Flóra Gimnáziumként működött tovább az iskola, illetve az Agrártudományi Egyetem egy része is itt kapott helyet. (Véglegesen csak 1967-ben költözött ki az egyetem Gödöllőre.) Az 1954-es tanévtől a Kaffka Margit Gimnázium kapott termeket az épületben, amelyet 1967-ben vehetett teljesen birtokba.
A rendszerváltás után 1991-ben az Isteni Megváltó Leányai Szerzeteskongregáció kezdeményezte az iskola visszaadását. Végül 1996-ban kapta vissza a Kongregáció az épületet. Az állami Kaffka Margit Gimnázium jogutód nélkül megszűnt, s 2000-ben elballagott az utolsó nem egyházi osztály.
A Szent Margit Gimnázium nevet 1998-ban vette fel újra az intézmény.

Szentimrei Zsolt